[Chronobiology] 일주기 리듬 (Circadian Rhythmicity) (3)

전사-번역적 피드백 루프

 

인체의 거의 모든 세포는 면역 반응과 약물 해독뿐만 아니라 신장, 간, 췌장, 내분비, 생식, 호흡, 그리고 호흡 및 심혈관 기능을 포함한 다양한 생리적, 대사 활동의 일상적인 리듬에 기여하는 거의 24시간에 가까운 리듬을 가진 자체 진동자를 가지고 있다. SCN의 주요한 일주기 심박조율기는 각 세포의 리듬을 생성하는 것에 책임이 없다. 오히려 기존의 고유 리듬을 동기화하는 것에 책임이 있다. 각 세포의 리듬은 자동 조절 전사-번역적 피드백 루프에 의해 유지된다. 포유류 시계 메커니즘은 시계의 일주기 출력을 생성하기 위해 core positive 및 negative 피드백 루프로 구성된다. 1차 양성 피드백 루프에서 전사 인자 CLOCK 및 BMAL1은 이종이량체를 형성하여 PER 및 CRY 유전자의 전사를 시작하는 세포질에서 복합체를 생성한다. 1차 음의 피드백 루프는 CLOCK 및 BMAL1 복합체의 활동을 억제하기 위해 핵으로 다시 들어가는 PER 및 CRY 이종이량체로 구성된다.

 

 

위상-응답 곡선

 

일주기 타이밍 시스템의 한 가지 매우 흥미로운 특징은 위상 의존적인 방식으로 많은 섭동에 반응한다는 것이다. 이는 시스템의 타이밍을 바꿀 수 있는 자극이 적용되는 일주기 시간에 따라 다른 효과를 낸다는 것을 의미한다. 이것의 한 예는 빛에 대한 일주기 시스템의 반응이다.  일주기 시스템의 주기 (주기 길이)는 인간의 경우 평균 24.2시간 (건강하고 시력이 좋은 성인의 경우 약 23.5–24.7시간)이다. 대부분의 사람들은 정확하게 24.0시간의 내부 일주기를 가지고 있지 않기 때문에, 그들의 일주기 시스템은 외부 환경과 동기화된 상태를 유지하기 위해 매일 재설정되어야 한다. 이러한 일상적인 재설정 과정을 "entrainment"라고 합다. 인간과 같이 많은 포유류에서, entrainment은 주로 명암 주기에 노출됨으로써 달성된다. 일주기 타이밍 시스템에 의한 빛에 대한 단계적 의존적 반응은 정확히 동일한 지속 시간, 강도 및 파장의 빛 노출이 적용되는 일주기 주기 내의 시간에 따라 다른 영향을 미친다는 것을 의미한다. 일반적으로, 밤에 빛에 노출되는 것은 낮에 빛에 노출되는 것보다 더 큰 영향을 미친다. 저녁과 이른 밤 동안의 빛 노출은 위상 지연 이동 (나중에 리듬 이동)을 유발하고, 늦은 밤과 아침 동안의 빛 노출은 위상 진행 이동 (나중에 리듬 이동)을 유발하며, 한낮 동안의 빛 노출은 리듬 타이밍의 변화를 거의 또는 전혀 유발하지 않다. 광자극이 주어졌을 때의 위상과 광자극에 대한 반응에 따른 일주기 시스템의 타이밍 변화 사이의 관계는 위상-반응 곡선 (PRC)으로 요약되고 표시될 수 있다.

 

인공광이 생체리듬과 수면에 미치는 영향

 

자극에 대한 가상의 위상 응답 곡선

 

빛 노출은 내부 리듬이 들어가는 환경의 주요 신호이다. 일주기 체계는 생명체가 주기적인 행성에서 진화했기 때문에 어디에나 있다고 믿어진다. 하지만, 지난 수백 년 동안 인간은 인공 빛의 사용을 통해 어두운 환경을 현저하게 변화시켰다. 사실, 현대 사회에 살고 있는 사람들은 인공적인 빛에 압도되어 있으며, 대부분의 사람들은 매일 2시간 미만의 실외 빛에 노출되어 있다. 인공광에 대한 노출은 또한 일일 조명 노출 기간을 변경했다. 현대 인류는 계절에 따라 달라지는 것이 아니라, 지구 자전의 자연적인 낮-밤 주기 너머의 세계에서 매일 연장된 빛의 영구적인 여름에 살고 있다. 인공광은 빛 노출의 강도와 지속 시간을 변경하는 것 외에도 현대인이 노출되는 빛의 스펙트럼 구성을 변경했다. 이러한 후자의 변화는 주변 조명의 원천뿐만 아니라 최근 업무 및 entrainment를 위한 소형 휴대용 발광 장치의 사용이 증가함에 따라 발생한다.

 

특히 저녁과 밤 시간 동안 빛에 대한 이러한 변화된 노출은 낮 성과와 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 저녁에 빛에 노출되면 멜라토닌의 방출이 억제되고, 경각심이 높아지며, 일주기 시계가 이동한다. 특히 에너지 효율적인 조명 및 전자 장치에 널리 사용되는 파란색 파장 빛은 멜라토닌 억제에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 보인다. 최근 연구에 따르면 발광 전자 판독기를 야간에 사용하면 다음 날 저녁 1.5시간 이상의 희미한 빛 멜라토닌의 위상 지연이 발생한다. 멜라토닌 억제와 일주기 위상 이동의 이러한 조합은 수면에 대한 결정을 지연시키고, 수면의 시작을 지연시키며, 수면의 구조를 변화시킬 수 있다. 일주기 시스템의 시간을 지연시킴으로써, 저녁 빛 노출은 또한 깨어나는 시간을 지연시킬 수 있고, 깨어나는 시간이 고정되어 있다면 (학교나 직장에서 알람을 사용하여) 수면 시간을 단축시킬 수 있다. 짧은 수면 및/또는 잘못된 수면은 결석, 학업 성취도 저하, 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 심혈관 질환, 암 및 다양한 정신 질환 및 기분 장애를 포함한 무수한 사회 및 건강 문제와 관련이 있다.

 

부정적인 일주기 단계에서의 수면의 결과

 

수면-각성 항상성 과정과 수면-각성 성향의 일주기 리듬 사이의 정렬은 길고 통합된 수면 에피소드와 길고 통합된 수면을 허용하는 데 중요하다. 그러나 현대인들이 이 두 가지 수면 조절 과정 사이의 오정렬을 경험하는 상황이 있다. 이것들은 일주기 타이밍 시스템이 새로운 명암 주기로 재설정될 수 있는 반면, 그렇게 하는 데 며칠이 걸리기 때문에 심각한 수면 장애를 야기한다.

 

시간대를 넘나드는 빠른 이동이 이러한 혼란의 예이다. 미국 동부 해안에서 유럽까지의 여행은 6개의 시간대를 동쪽으로 가로지르기 때문에, 착륙 시 여행자의 내부 시계는 6시간 늦게 설정되며 새로운 시간대와 동기화되려면 6시간 일찍 재설정되어야 한다. 새로운 시간대의 시계에 따른 일반적인 저녁 취침 시간이 발생할 때 (ex: 오후 11시), 여행자의 내부 생체 시계는 전혀 잘 준비가 되어 있지 않지만 저녁 식사 준비를 하도록 설정되어 있다 (그들의 집 시간대에서는 여전히 오후 5시로 설정). 따라서, 여행자는 잠들기가 매우 어려울 것이며, 다음날 아침 9시에 관광이나 비즈니스 미팅을 준비하는 대신 내부 시계 (홈 타임존에서 오전 3시로 설정됨)는 침대에 누워 있는 것 이상의 것을 원하지 않는다. 결국, 여행자는 새로운 시간대의 명암 사이클에 정기적으로 노출되면 조정되지만, 완전히 조정되기까지는 며칠에서 일주일 이상이 걸릴 것이다 (정확한 명암 노출 시기와 강도에 따라 다름).

 

야간 근무자들은 또한 생물학적 야간 시간 동안 일을 위해 깨어 있으려고 노력하고 생물학적 낮 시간 동안 직장에서 집으로 돌아온 후 잠을 자려고 노력하는 부정적인 결과를 경험한다. 야간 작업자의 수면 시간은 주간 또는 야간 작업자보다 상당히 짧고 더 방해가 되며, 그 결과 수면 시간 단축과 관련된 의학적 문제가 발생하기 쉽다. 대부분의 여행객들은 충분히 오래 머물면 새로운 시간대에 적응할 것이지만, 야간 근무 정규직 근로자들도 거꾸로 된 일정에 적응하지 못할 것이다. 이는 아침 출근길이나 낮 시간대에 자연스러운 명암 주기에 노출되기 때문이며, 대부분의 야간 근무자들이 주말이나 휴일에 야간-수면/낮-기상 일정을 채택하여 가족 및 친구들과 상호 작용할 수 있기 때문이다. 따라서, 외부 환경의 신호가 새로운 시간대에 대한 재설정/적응을 촉진하는 시차와 달리, 환경의 신호는 야간 작업자의 적응을 방해한다.